Поскольку убивший Дария сатрап Бактрии Бесс провозгласил себя новым императором, Александр выступил против него и направил свое войско далее на восток, через столицу Персии Персеполь и Экбатаны в Гирканию, куда отступили разбитые войска персов. Из Гиркании через Парфию он прибыл в район Гиндукуша и, перейдя гиндукушские хребты, спустился в долину Амударьи. Здесь Бесс был схвачен и казнен, а македонские войска, пройдя через плодородные долины Согдианы, вновь перевалили через Гиндукуш. 

Александр стал готовиться к походу на Индию. Весной 327 г. до н. э. он через Афганистан вторгся в Северную Индию, где нанес поражение войскам царя Пора. Однако истощенная боями и длительными маршами македонская армия была не в состоянии двигаться дальше. Оказавшись перед угрозой прямого неповиновения, Александр был вынужден дать команду об отступлении, причем длительный и очень трудный маршрут в обратном направлении вдоль Инда, по побережью Аравийского моря и Персидского залива, по знойным пустыням и безлюдным местам привел армию к окончательному истощению. Возвращением в Сузы завершился длившийся почти 10 лет восточный поход Александра.

 Щедро расплатившись с воинами-ветеранами и отправив значительную их часть на родину, Александр в 324 г. прибыл в Вавилон, который он избрал столицей своей гигантской империи. Охваченный неуемной жаждой завоеваний, великий полководец продолжал строить грандиозные планы дальнейших походов. Он приказал создать большой флот и сколачивал новую армию, костяком которой теперь уже должны были служить азиаты, в первую очередь персы. 

Однако в разгар приготовлений Александр слег в приступе жестокой лихорадки и через несколько дней умер. Это случилось в 323 г. до н. э., причем сразу же после смерти полководца его преемники – диадохи – стали в ожесточенной борьбе делить его наследство. Созданная Александром империя вступила в состояние кризиса, который завершился на рубеже IV—III вв. до н. э. возникновением в Западной Азии и Северной Африке двух крупных держав – Египта Птолемеев и царства Селевкидов, которые объединили под своей властью весь ближневосточный мир, за исключением тяготевшей к Элладе Малой Азии. Что же представляла собой империя Александра и как отразились его завоевания на истории стран и народов ближневосточного региона? 

Прежде всего следует заметить, что выступивший в качестве преемника великих монархов Востока Александр проявил немалую государственную мудрость в организации администрации. Он сделал акцент на местные традиции, привычную социальную структуру и испытанные кадры управителей, доставшиеся ему в наследство от персидских царей. 

И хотя все высшие должности в его империи занимали доверенные лица из числа македонцев и греков, стратегическая цель императора сводилась к гармоническому синтезу античной и восточной систем, символом которого призвана была послужить торжественная церемония вступления вернувшихся из изнурительного похода воинов в брак с азиатскими женщинами. 

В Сузах, куда вернулось истощенное походом войско, был совершен этот важный политический акт: около 10 тыс. воинов-македонян, в том числе сам Александр и его ближайшие сподвижники, единовременно сочетались браком с азиатками, причем каждому из молодоженов Александр сделал богатый свадебный подарок. 

Важным средством реализации политики синтеза было также создание во многих завоеванных районах Ближнего Востока – от Египта до Средней Азии – серии крупных городов, по меньшей мере десяток из которых стал называться Александриями. Эти города, заселявшиеся македонянами, греками и стремившимися перенять их образ жизни людьми иных национальностей, были призваны, равно как и некоторое количество греческих военных поселений катэкий, служить анклавами, упрочивавшими влияние греческой культуры, полисной организации жизни и военной силы македонян в процессе осуществления предполагаемого синтеза. 

И, надо сказать, усилия Александра в этом направлении не пропали зря. Несмотря на кратковременность жизни завоевателя и распад его державы после его смерти, вся ближневосточная история с момента завоеваний Александра шла уже под знаком принципиально иного исторического периода – эпохи эллинизма, суть которой сводилась как раз к той (или примерно к той) эллинизации Ближнего Востока, осуществление которой ставил своей целью македонский завоеватель.